两个基因阻碍CRISPR基因疗法，研究者找到了

💡 2026年8月13日，威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队在《自然·通讯》上发表研究，确认GJB2和BET1L两个基因在人类细胞中抑制CRISPR碱基编辑效率。去除这两个基因后，编辑效率提升超过六倍，为遗传病基因疗法开辟了新路径。

研究团队具体做了什么？

Krishanu Saha教授的团队提出了一个精准的问题：人类细胞内哪些基因导致CRISPR碱基编辑效率低于应有水平？碱基编辑通过化学方式改变单个DNA字母来纠正突变，无需切割DNA链。然而，即使设计精良的编辑工具，在真实细胞内也常常表现不佳。

研究团队构建了一个全基因组CRISPR筛查体系：逐一敲除19,144个已知人类基因，测量碱基编辑工具的性能。在26个敲除后改善编辑效率的基因中，他们对六个候选基因进行深度验证，最终确认两个主要阻碍因子：GJB2和BET1L。

碱基编辑是什么，递送为何如此困难？

碱基编辑有时被称为CRISPR 2.0。它不切割DNA链来删除或替换片段，而是使用改造过的酶将一个DNA碱基化学转化为另一个。就像在长文档中纠正一个错别字，而无需撕破页面。这种精准性降低了切割可能引发的意外突变风险。

递送是持续存在的瓶颈。脂质纳米颗粒是将编辑组件携带入细胞的脂质泡结构，无需病毒载体，已在mRNA疫苗中获得临床应用。问题是，当纳米颗粒到达细胞后，细胞自身的生物机制仍可能干扰编辑工具的工作。GJB2和BET1L就是两个这样的干扰节点。

这对等待基因治疗的患者意味着什么？

对于因单个DNA字母缺陷而患遗传病的患者，基因治疗长期以来是理论承诺，在实践中却举步维艰。目标细胞编辑效率低是核心障碍之一。治疗需要纠正足够比例的细胞，才能产生真正的临床效益。

超过六倍的效率提升并非小幅进步。它可能将一种疗法从纠正10%的细胞提升至60%甚至更多。研究团队专门测试了先天性黑蒙患者来源的视网膜细胞，编辑效率在这些细胞中提升超过三倍。遗传性视力障碍、镰刀形红细胞病和代谢酶缺陷等单基因疾病，都是这一方法的潜在受益对象。

哪些疾病可能最先受益？

眼病是最自然的早期目标。视网膜易于触达，免疫反应比大多数器官更为平缓，且视网膜细胞分裂缓慢，基因修改效果更持久。碱基编辑技术已进入镰刀形红细胞病和转甲状腺素蛋白淀粉样变性的早期临床试验。这项新发现增加了一个策略选项：暂时抑制GJB2或BET1L，打开编辑效率更高的时间窗口。

这项研究有哪些真实的局限？

结果来自培养细胞和患者来源的细胞模型，而非活体生物。培养皿中的细胞与人体内被组织、血流和完整免疫系统包围的细胞行为不同。在实验室中提升六倍，并不自动等同于在患者视网膜或骨髓中提升同等幅度。

同样重要的是，研究人员还不清楚GJB2和BET1L为何抑制编辑。没有机制层面的理解，为临床设计安全、可逆的抑制策略仍属推测。GJB2突变本身与遗传性耳聋有关，因此任何治疗方案都需要精准靶向。从细胞培养发现到获批临床疗法，通常需要多年时间和多项后续研究。

常见问题

来源：《自然·通讯》，Saha实验室，威斯康星大学麦迪逊分校（2026年）

延伸报道：Phys.org，2026年8月

关于作者

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